故事发生在某海滨城市。护士周佳丽(徐帆 饰)与张玫(王姫 饰)是无话不说的好姐妹。令张玫想不到的是周佳丽竟然与自己的丈夫外科大夫谢季文(冯远征 饰)勾搭成奸。愤怒的张玫怒从心头起,刺伤了周佳丽,自已因故意伤害锒铛入狱。谢季文也算得到报应,他与周结婚不久即谢世,留下了他与张玫的一双儿女晓英(江一燕 饰)和晓涛(林晓凡 饰)。再婚的周佳丽偶然发现,晓涛竟是当年她插队时遗弃的私生子。由于出现重大医疗事故,周佳丽被医院开除,冥冥之中她感觉这是老天的报应。就在她想与儿子坦陈真相时,晓涛却惨遭车祸身亡,就在她万念俱灰之机,张玫终于出狱了......
苦命女人沈琇娥(刘雪华 饰)半生操劳,前夫打渔时身亡,她无奈带着一双儿女天柱和妞嫁给屠户张宝德(施雨 饰)。宝德为人忠厚,勤恳老实,他的妻子之前难产去世,现如今家里有一个呆傻的老父亲(贾兆冀 饰)和独子虎子。两个命运坎坷之人结为夫妇,婚后相敬如宾,勤劳能干,之后还生下一个孩子豆豆,并领养了无家可归的小叫花子大龙。生活虽然清苦,孩子们又有着这样那样的矛盾和冲突,可却也算是平稳度日。谁知命运的磨难在刚刚开始,宝德因病撒手人寰,生活的重担全部落在琇娥一人的肩头。 她隐忍、她慈悲、她博爱,咬紧牙关拉扯着孩子们长大,一个后母、一个女人的征程就此开始……
不同于长剧和一般的短剧,《乘龙怪婿2》每集为一个独立的故事,无论观众从哪集开始看都不会觉得突兀。每集的名字也极为搞笑,如“超级壮男,想壮就壮,壮得漂亮”、“头文字龟”。